УПРАВЛЯЕМАЯ ГИПЕРТЕРМИЯ
Поиск новых методов и средств лечения тяжелых недугов постоянно ведется во многих институтах страны и мира. В числе этих методов можно назвать гипертермию — воздействие высоких температур на организм. Об истории вопроса, возможностях и перспективах гипертермии рассказывают специалисты Ленинградского санитарно-гигиенического медицинского института.
Доктор медицинских наук, профессор Ф. БАЛЛЮЗЕК и кандидат медицинских наук А. ДЖАГИНЯН (г. Ленинград).
ОТ ЗАРАЖЕНИЯ МИКРОБАМИ ДО АППАРАТА ИСКУССТВЕННОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ
Заболел близкий человек. Вы сидите у постели больного, и сердце сжимается от сострадания. Нездоровый румянец на лице, лихорадочный блеск глаз, тяжело и часто вздымающаяся грудь, жестокий озноб, сменяющийся обильным потом. Лихорадка. Наши предки такое состояние называли горячкой.
Лихорадка — это не само заболевание, а лишь его проявление, реакция организма на болезнь. А ведь многие, искренне заблуждаясь, считают, что главная цель лечения — «сбить температуру».
Но уже в глубокой древности выдающиеся врачи и мыслители ставили вопрос: что есть лихорадка? Добро или зло? Припарки, компрессы, грелки и многое другое пришло в наши дни из глубины веков. В том же ряду и бани. Римские термы, русские парные, финские сауны. Наши предки широко пользовались лечением теплом. Возникла мысль и о воспроизведении лихорадочного состояния с благой целью, о лечении искусственно вызванной лихорадкой.
Много было хитроумных, а иногда и опасных предложений — от инъекций больным скипидара, молока до заражения их болезнетворными микробами или введения продуктов их жизнедеятельности. На этом пути были достигнуты определенные успехи. Такой метод лечения — пиротерапия не потерял значения и в наши дни.
Но постепенно наметилось несколько другое направление — гипертермия, главной особенностью которой было согревание больного с помощью внешних источников тепла. Это прежде всего лечение горячей водой в специальных ваннах, камерах и т. д.
Среди них особое место занимают ванны известного физика из ГДР Манфреда фон Арденне, с именем которого связано многое в истории метода гипертермии. Предложенная им двухкамерная ванна предусматривала одновременное согревание тела и охлаждение головы. В конце шестидесятых годов сотрудники Белорусского института онкологии и медицинской радиологии значительно усовершенствовали эту ванну за счет отказа от погружения пациента в горячую воду, это скорей паровая камера, в которой режим согревания обеспечивался контролерами-автоматами.
Наша группа лет пятнадцать назад также сконструировала ванну. Она была выполнена из легких термостатических материалов, ввозилась непосредственно в операционную, имела блоки автоматического управления. В качестве охлаждающего устройства для головы применялись стандартный аппарат и шлем.
Такого рода устройства продолжают совершенствоваться. Но не менее успешно прогрессируют другие направления в технике гипертермии. Одно из них связано с применением искусственного кровообращения. Аппараты «искусственное сердце — легкие» в первое время обслуживали лишь сферу интересов сердечной хирургии. Но уже вскоре в их состав включили специальное устройство — теплообменник, где кровь приходила в контакт с носителем пониженной или повышенной температуры. Возможность такой внешней, как говорят медики, экстракорпоральной, гипертермии была вскоре оценена другими специалистами, и аппараты искусственного кровообращения перекочевали в клиники другого профиля.
Современные аппараты искусственного кровообращения пригодны для проведения многочасовой гипертермии. Поиски оптимальных для этих целей специальных конструкций продолжаются. Занимается этим и наша группа.
Мы учитываем также необходимость надежных устройств контроля за температурным режимом, реакцией физиологических систем на процесс перегревания. Для этого функция контролера поручается компьютеру, дублирующему наблюдение врачебной бригады.
Наконец, имеется еще один перспективный путь для местного и общего согревания тканей — воздействие полем СВЧ.
НА ПОДСТУПАХ К ТЕМПЕРАТУРНОМУ ПОРОГУ ОРГАНИЗМА
Механизм губительного действия высоких температур в принципе давно и детально изучен. При температуре 44—45°С белки — главная составная часть всех живых организмов — подвергаются опасным изменениям. «Перегретый» белок перестает быть согласным членом удивительной гармонии соединений.
Но известно, что привычный температурный режим организма теплокровных не занимает какого-то среднего положения в диапазоне допустимых для белка температур. Не между 44 градусами и нулем, не на уровне 22°, а близко к верхней границе. Нормальная температура нашего тела,
как известно, 36,6°. Случайно ли это? Нет. Чем более высоко дифференцирован организм и сложны его функциональные задачи, тем более напряженно идут процессы жизнедеятельности. А реализуются они путем химических реакций, для течения которых температура — очень важный фактор. Чем выше температура, тем энергичнее протекают обменные процессы, тем активнее и «яростнее» противостоит организм внешней и внутренней «агрессии».
Но в обычных условиях температурный уровень является результатом тех же обменных процессов. Для того, чтобы искусственно повысить температуру, организм вынужден тратить дополнительную энергию, и энергию немалую—не менее тысячи килокалорий на каждый «лишний» градус С. Таким образом, температура 41—42°С—это расход не менее чем двухдневного энергетического рациона здорового человека. Поэтому существует принципиальная разница между лихорадкой, вызванной препаратами-пирогенами (способствующими повышению температуры), и согреванием за счет тепловой энергии извне. 3 последнем случае организм «экономит» большое количество энергии, непроизводительно затрачиваемой на процедуру «саморазогревания».
Это схема. Конечно, всякая общая реакция имеет совершенно конкретные проявления. Поскольку обмен веществ в организме обеспечивается доставкой необходимых строительных и энергетических материалов через систему кровообращения, эта система в первую очередь оказывается при перегревании в состоянии крайнего напряжения. Сердцебиение и другие признаки усиленной циркуляции крови — это только то, что видно явно. Более тонкие и важные изменения открываются при специальных исследованиях.
Известно, что сердце здорового взрослого человека в состоянии физического покоя «прогоняет» через сосуды организма более или менее постоянную массу крови — около 4 литров в минуту. По нашим наблюдениям, при температуре тела 41 С производительность сердца возрастает в 5—6 раз, что составляет 20—30 литров крови в минуту. По образному выражению доктора Паркса из Медицинского центра в штате Миссисипи в США, человек при такой температуре испытывает нагрузку, которую можно приравнять к напряжению марафонского бегуна вблизи финиша.
Однако, кроме производительности сердца, существуют и другие характеристики работы системы кровообращения. Главная ее роль — доставлять необходимые для обмена вещества до мельчайших разветвлений кровеносных сосудов, тканевой жидкости и мембран клеток. Наши измерения подтвердили, что обмен между кровью и межклеточной жидкостью организма при гипертермии возрастает в десятки раз. С колоссальной интенсивностью происходит при этом непрерывное обновление среды, омывающей границы клеток, обеспечивая и доставку жизненно важных продуктов и энергичное удаление отработанных, шлаковых соединений.
Пока соблюдается баланс — это хорошо. Но на определенном этапе форсированное удаление из межклеточного пространства жидкости, солей, белка начинает играть резко отрицательную роль, так как преобладание «эвакуации» над доставкой приводит к глубоким сдвигам в химизме среды.
Наши исследования выявили еще одну интересную особенность. В обычных условиях кровоснабжение различных областей тела оказывается неравномерным. В то время как основные, всегда напряженно работающие органы (сердце, мозг) снабжаются кровью в изобилии и преимущественно, большинство других по возможности как бы отключаются, точнее, переводятся на скромный паек. Это происходит и в состоянии покоя и при критических нагрузках.
Гипертермия отменяет такие ограничения: все области тела, даже те, где обычно кровь часто застаивается (конечности), обеспечиваются кровью с максимальной интенсивностью, иногда с явным ущербом для кровоснабжения жизненно важных органов. Вот почему на щеках больного или на коже парильщика в бане разливается ярко-красный румянец.
Повышенная интенсивность кровообращения обязательно требует усиленного газообмена. Учащенное и глубокое дыхание— внешнее проявление происходящих процессов. Интенсификация кровотока по легочным капиллярам, повышение проницаемости стенок легочных пузырьков-альвеол улучшает условия для насыщения гемоглобином. Все это позволяет ценой большого напряжения обеспечить на первых порах потребности организма. Общее ко-
личество потребляемого кислорода при температуре тела 41 °С достигает 2 и более литров в минуту. Но вскоре наступает срыв механизмов связывания и доставки кислорода. Развивается кислородное голодание тканей.
Постепенно развивается и затем быстро прогрессирует истощение других механизмов, ведающих поддержанием постоянства состава внутренней среды и приспособляемостью организма к изменениям условий существования. Именно поэтому высокая температура длительно — смертельно опасна.
Итак, гипертермия — это борьба. Ценой интенсификации кровообращения, дыхания, обмена веществ, регуляции состава внутренней среды организм мобилизует свои резервные возможности в борьбе с недугом. Если эти резервы оказываются достаточными, организм выигрывает. Если нет и не последовала помощь со стороны, лихорадка — опасный предвестник.
ОДИН ИЗ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ!
Древние врачи были правы, говоря, что лихорадка—союзник в борьбе против недуга. Но всегда ли организм готов к этой борьбе? Всегда ли он распознает грозящую ему опасность? Нет, не всегда.
При банальных, например, простудных, заболеваниях известны три типичные ситуации. Первая: человек несомненно болен, но признаки заболевания стерты, температура тела нормальна, да и самочувствие приличное. В таком случае мы говорим, что человек отличается крепким здоровьем, и организм легко пересиливает хворь. Вторая ситуация: пациент болеет тяжело, плохо себя чувствует, его лихорадит, температура высокая. Но за исход его болезни врачи беспокоятся гораздо меньше, чем за судьбу третьего пациента, у которого при тяжелом течении заболевания лихорадки нет. Может быть, при этой третьей ситуации как раз и может помочь «искусственная» лихорадка? Ведь лечились же успешно от простуды наши предки с помощью веника и парной, горячей баньки. На многие возникающие вопросы сегодня окончательного ответа нет, проблема пока изучена недостаточно. Ясно лишь, что пока показанием для применения этого метода должен быть лишь крайне тяжелый недуг.
Гипертермией заинтересовались специалисты-онкологи.
Пионеры современной онкологии, в том числе и наш выдающийся ученый Н. Н.Петров, в своих первых экспериментальных исследованиях подвергли вопрос о влиянии температуры на рост опухоли тщательной проверке.
Было установлено, что ткань опухоли устойчива к действию охлаждения и чувствительна к перегреванию. Если кусочек опухоли перед подсадкой восприимчивому животному предварительно прогреть до 41—42°С в течение определенного времени, то он уже не приживается. Кусочки здоровой ткани выдерживают такое же испытание без ощутимого урона.
Эти данные были подтверждены и по отношению к большинству опухолей человека. При 44°С уже через 25—30 минут практически все опухолевые клетки погибают. При 42°С такой эффект достигается через несколько часов. При 40—41 С большинство опухолевых клеток выживает, но их чувствительность к другим неблагоприятным воздействиям (облучению, лекарствам и др.) резко возрастает, тормозится их рост и размножение.
Эти факты требовали научного объяснения. Одним из первых объяснить это явление попытался немецкий ученый Отто Вар-бург. Более пятидесяти лет назад им было открыто, что опухолевые клетки в отличие от нормальных теряют способность перерабатывать поступающие в клетку углеводы до нормальных конечных продуктов тканевого дыхания — воды и углекислого газа. Процесс расщепления глюкозы заканчивается на уровне молочной и пиро-виноградной кислот. И в то же время клеткам опухоли углеводы необходимы, так как в отличие от нормальных они не способны удовлетворять свои энергетические потребности за счет других субстратов: жирных кислот, кетоновых тел и т. д.
В последующем ряд ученых и в нашей стране (В. С. Шапот, С. Б. Таги-Заде и др.) и за рубежом (фон Арденне, Гуллино и др.) также обратили внимание на эту особенность, усмотрев в ней путь к повышению чувствительности опухолевой ткани к действию перегревания. Если ввести, как показал впервые фон Арденне, микроскопический датчик прибора для измерения кислотности среды непосредственно в опухоль, а затем согреть тело животного до 42°С, показатель кислотности среды — рН — сдвигается в кислую сторону от нормального уровня, демонстрируя эффект накопления в ткани опухоли органических кислот. Введенные в кровь дополнительные количества глюкозы также резко повышают ее кислотность. Перекисление усугубляется и от повышения концентрации кислорода в дыхательной смеси. Применив еще ряд воздействий, можно довести изменения в опухоли до такого уровня, при котором существование ее клеток станет невозможным. Опухоль как бы убьет сама себя продуктами своей интенсифицированной жизнедеятельности.
Другим механизмом повреждения опухолевых клеток при высокой температуре фон Арденне считал эффект быстро нарастающего повреждения клеток под влиянием выделения в окружающую среду продуктов их «энергетического взрыва». Поскольку разрушению клетки здесь предшествует накопление энергосубстратов, возрастание ферментной активности и производство агрессивных субстанций, то при распаде оболочки клетки все эти вещества получают возможность воздействовать и на соседние клетки, играя роль детонатора. Возникает подобие цепной реакции, близко напоминающей процесс расщепления ядер при атомном взрыве.
Действительно, опухолевая клетка и в этом смысле отличается от нормальной. Голландский ученый де Дюв около тридцати лет назад открыл особое образование внутри живой клетки — лизосому, напоминающую микроскопический мешочек, где сосредоточены ферменты, вызывающие при определенных условиях «самопереваривание» клетки. Уже сам де Дюв обратил внимание на то, что в опухолевых клетках эти образования, названные им «мешками самоубийц», развиты особенно сильно. С помощью электронного микроскопа обнаружено и очевидное истончение мембран этих резервуаров. Фон Арденне и другим исследователям удалось затем подтвердить, что в момент начала распада опухолевых клеток при гипертермии концентрация лизосомных ферментов в тканевой среде действительно резко возрастает.
Основным отличием опухолевой клетки является ее стремление к постоянному неконтролируемому размножению, что и делает ее злокачественной. Это стремление наталкивается в обычных условиях на недостаток энергетического и «строительного» материала. Гипертермия, особенно в сочетании с введением избытка глюкозы и кислорода, устраняет эти ограничения. Клетки опухоли всей своей массой начинают подготовку к энергичному делению и тем самым становятся отличной мишенью для различных повреждающих воздействий. Вот почему на фоне перегревания противоопухолевые препараты — цитостати-ки (блокирующие деление клетки) становятся особенно эффективными, равно как и облучение.
Основываясь на особенностях реакции опухолевой ткани на гипертермию, фон Арденне разработал комплексную программу лечения, включающую в себя, кроме гипертермии, ряд других назначений. Эта программа, названная им многошаговой терапией рака, была разработана им и его сотрудниками в 1972—1973 годах, в дальнейшем многократно изменялась и дополнялась в деталях.
Практическая проверка программы фон Арденне, как, впрочем, и предложений других ученых, показала, что на деле, вотличие от эксперимента, все значительно сложнее. Наряду с положительными результатами нередки и неудачи. Ученые стремились детальнее изучить механизм взаимоотношений организма и опухоли в период гипертермии. Фон Арденне и его сотрудники высказывали предположение, что сохранение части жизнеспособных опухолевых клеток — следствие недостаточного кровоснабжения опухоли. При гипертермии в первую очередь нагреваются и получают необходимые энергетические материалы те клетки опухоли, которые находятся в непосредственной близости от стенки капилляра. Остальные оказываются вне зоны неблагоприятных условий и выживают.
Предметом исследования ученых стал еще один важный механизм противоопухолевого действия гипертермии — иммунные реакции.
Лихорадка должна обязательно стимулировать защитные иммунные силы организма. При инфекционных заболеваниях это доказуемо и объяснимо. Но при опухолях? Температурная реакция на злокачественные новообразования — явление более чем нетипичное. Однако в последние годы стало совершенно очевидно, что взаимодействие организма и опухоли на всех стадиях проходит через систему иммунитета, в которой аппарат противоопухолевой защиты представлен многочисленными звеньями и эшелонами. В этом смысле сам факт появления злокачественной опухоли должен рассматриваться как результат неполноценности, несостоятельности механизмов противоопухолевой обороны. (Более подробное пояснение возникающих процессов выходит за рамки нашей темы.)
Как показали наблюдения, системы иммунитета реагируют на перегревание принципиально так же, как и все другие системы организма. На первых стадиях в крови и тканях резко возрастает концентрация общего числа клеток, участвующих в иммунных реакциях, в частности лимфоцитов и макрофагов. Если же режим перегревания приближается к критическому, кривая напряженности иммунных реакций резко падает, особенно у тяжелых больных.
В первые дни после сеанса гипертермии показатели иммунитета держатся на низком уровне. Организм как бы отдыхает после пережитой «встряски». Однако уже че-
рез несколько дней это состояние внешнего покоя сменяется неуклонным повышением активности большинства иммунных реакций. Это наблюдалось даже в случаях, когда такого подъема не удавалось добиться никакими другими средствами.
Таким образом, противоопухолевый эффект гипертермии надо рассматривать с учетом стимуляции иммунитета в после-гипертермическом периоде. Именно на этом этапе может разрушиться сложившийся прочный баланс сил в системе организм—опухоль и начнут наступление силы активного и непримиримого сопротивления росту и самому существованию злокачественной опухоли. Как было показано у нас, в процессе гипертермии даже оставшиеся живыми опухолевые клетки частично меняют свою иммунологическую маску, в обмене веществ этих клеток происходят ощутимые сдвиги.
В наши дни методика управляемой гипертермии уже завоевала прочные позиции в онкологических клиниках мира. Более чем десятилетним опытом в этой области располагает и наша группа.
Но жизнь подсказывает, что существуют иные, порой совсем неожиданные области ее применения.
Несколько лет назад в нашей клинике произошел такой случай. Гипертермии подвергалась пациентка — пожилая женщина с тяжелым опухолевым заболеванием, в результате которого возникли вторичные осложнения, и в частности незаживающие трофические изменения кожи — пролежни. Хотя это и не самое неприятное в проявлениях болезни, но оно является источником весьма тягостных ощущений, затрудняет уход за больным и крайне отрицательно сказывается на его субъективном состоянии. Нашему удивлению не было границ, когда по окончании сеанса гипертермии, буквально через несколько часов, мы убедились в практически полном заживлении пролежней.
В клинической практике встречается такое осложнение, как распространенный тромбоз кровеносных сосудов, обычно вен. Эти тромбы сейчас можно удалять не только хирургически — в распоряжении врачей имеются препараты ферментов, способных растворять тромбы непосредственно в кровеносных сосудах. (Недавно за разработку таких препаратов и методов их применения группа советских ученых во главе с академиком Е. И. Чазовым была удостоена Ленинской премии.) Нам удалось показать, что в условиях гипертермии действие таких препаратов усиливается многократно. Сочетание вспомогательного искусственного кровообращения, гипертермии и введения тромболитических ферментов, по-видимому, может стать наиболее эффективным и безопасным способом лечения такого грозного заболевания, как эмболия легочной артерии.
Но повторяем еще раз — многое еще не ясно в этой проблеме. Исследователи лишь нащупывают подходы к решению вопросов, к объяснению фактов и данных.
Схема работы аппарата для экстракорпоральной (вне тела) гипертермии: по трубке (1) кровь из вены больного поступает в оксигенатор (3) — устройство для насыщения нрови кислородом и освобождения ее от уг-ленислоты. Количество оттекающей крови регулируется с помощью эластичного мешка (2), обеспечивающего и равномерность заполнения оксигенатора. Кислород поступает из баллона (4) через редуктор. Из оксигенатора кровь насосом (6) нагнетается в артериальную магистраль (9), пройдя предварительно через теплообменник (7), где она нагревается от контакта с горячей (45° С) водой, поступающей туда из специального кондиционера-термостата (5) по трубкам (8). За состоянием больного и режимом согревания «следит» комплекс электронной аппаратуры (10).
